结节性红斑的发生与多种因素有关。一般认为，约半数以上患者找不到明确的病因，而能找到病因的情况中，感染是常见因素之一，比如链球菌感染可能引发结节性红斑，有研究显示约10% - 15%的患者发病前有上呼吸道感染史。
感染因素相关
细菌感染：
链球菌感染： 溶血性链球菌感染是较为常见的引发结节性红斑的细菌因素。当人体感染溶血性链球菌后，可能会引发免疫反应，进而导致结节性红斑的出现。比如在链球菌性咽炎后，部分患者会出现结节性红斑的症状。结核杆菌感染： 结核杆菌感染也与结节性红斑有一定关联。结核菌感染人体后，可通过引发机体的免疫反应，促使结节性红斑的发生。例如，患有肺结核的患者中，有一定比例可能会并发结节性红斑。
自身免疫性疾病相关
炎症性肠病：
克罗恩病： 克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，患者体内存在异常的免疫反应。在克罗恩病患者中，结节性红斑的发生率相对较高。这是因为炎症性肠病导致机体免疫失衡，从而引发结节性红斑等皮肤表现。溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎患者也可能出现结节性红斑。溃疡性结肠炎是结肠的慢性非特异性炎症，其发病机制涉及免疫紊乱，这种免疫紊乱可能会累及皮肤，导致结节性红斑的出现。
药物因素相关
某些药物服用后：
磺胺类药物： 部分人在服用磺胺类药物后可能会诱发结节性红斑。磺胺类药物作为一种常见的抗菌药物，其引起结节性红斑的具体机制可能与药物引发的免疫反应有关。比如服用磺胺类抗生素后，个别人会出现皮肤的结节性红斑表现。避孕药： 长期服用避孕药也可能是结节性红斑的诱因之一。避孕药中的激素成分可能会影响人体的内分泌和免疫状态，进而导致结节性红斑的发生。有研究发现，服用某些类型避孕药的女性，结节性红斑的发病风险有所增加。