结节性红斑是一种主要累及皮下脂肪组织的急性炎症性疾病，其发病原因较为复杂，可能与多种因素相关。一般认为，约50%的结节性红斑患者找不到明确的病因，而有明确病因的情况中，感染是常见的诱因之一，比如链球菌感染，据统计，约1/3的患者在发病前有上呼吸道感染病史，尤其是溶血性链球菌感染。
感染因素相关
细菌感染： 最常见的是溶血性链球菌感染，此外，结核杆菌感染也可能引发结节性红斑。比如，在肺结核活动期，部分患者会出现结节性红斑的表现。病毒感染： 某些病毒感染也可能与结节性红斑的发生有关，像肝炎病毒感染，有研究发现部分结节性红斑患者在肝炎病毒感染后发病。
自身免疫性疾病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，部分系统性红斑狼疮患者会伴随结节性红斑的症状出现。患者体内存在多种自身抗体，攻击自身组织，导致皮肤等多器官受损。白塞病： 白塞病是一种以血管炎为基础的多系统疾病，结节性红斑也是白塞病常见的皮肤表现之一。患者会出现口腔、生殖器溃疡，眼部病变等多系统症状。
药物因素相关
磺胺类药物： 部分人使用磺胺类药物后可能诱发结节性红斑。比如长期服用磺胺类抗菌药物的患者，可能在用药一段时间后出现皮肤的结节性红斑表现。避孕药： 有些女性服用避孕药后也可能引发结节性红斑。这是因为避孕药中的激素成分可能影响机体的免疫等功能，从而导致皮肤出现这种病变。
其他因素相关
恶性肿瘤： 某些恶性肿瘤也可能与结节性红斑的发生有关，尤其是老年女性患恶性肿瘤时。例如，白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤患者有时会伴随结节性红斑的症状。妊娠： 部分孕妇在妊娠期间会出现结节性红斑，这可能与妊娠期间机体的内分泌、免疫等多方面变化有关。