嘴唇反复长疱疹主要是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起的，尤其是Ⅰ型单纯疱疹病毒。据统计，约有60% - 90%的成人都曾感染过单纯疱疹病毒，而初次感染后病毒会潜伏在体内，当机体抵抗力下降时就容易复发，导致嘴唇反复长疱疹。
病毒潜伏与激活因素
免疫力低下： 当人体过度疲劳、长期睡眠不足、患有某些消耗性疾病（如艾滋病等）时，身体的免疫力会降低，此时潜伏在体内的单纯疱疹病毒就容易被激活。比如长期熬夜的人，其身体免疫力处于相对较低的状态，就比作息规律的人更易出现嘴唇疱疹复发的情况。紫外线照射： 强烈的紫外线照射也可能诱发嘴唇疱疹复发。在夏季阳光强烈时，如果没有做好唇部的防晒措施，就可能促使潜伏的病毒活跃起来，导致疱疹发生。
局部刺激因素
局部创伤： 嘴唇部位如果受到擦伤、咬伤等局部创伤，会使局部皮肤的屏障功能受损，从而增加单纯疱疹病毒感染复发的几率。例如，不小心咬到嘴唇后，很可能在受伤部位引发疱疹。接触刺激性物质： 经常接触一些刺激性的化学物质，像某些劣质的唇膏、口红等，这些物质可能会刺激嘴唇皮肤，破坏皮肤的正常状态，使得单纯疱疹病毒更容易感染并复发。
激素变化因素
生理期： 女性在生理期时，体内激素水平会发生变化，这可能会影响免疫系统的功能，使得单纯疱疹病毒有可乘之机。一般在生理期前后，部分女性容易出现嘴唇疱疹复发的情况。妊娠期： 妊娠期女性体内激素水平波动较大，也可能导致单纯疱疹病毒活跃，进而出现嘴唇反复长疱疹的现象。而且妊娠期用药需要谨慎，因为一些药物可能会对胎儿产生影响。