嘴唇长疱疹主要是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起的，其中约90%是由单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）导致。
病毒感染因素
原发性感染： 首次感染单纯疱疹病毒时，人体免疫系统尚未建立针对该病毒的有效防御，病毒就会在口唇部位的皮肤或黏膜细胞内繁殖，引发疱疹。儿童时期更容易发生原发性感染，因为免疫系统相对较弱。复发感染： 当人体免疫力下降时，比如发热、过度疲劳、月经来临等情况，潜伏在体内神经节中的单纯疱疹病毒会被激活，沿着神经纤维移动到口唇部位的皮肤黏膜，再次引发疱疹发作。
身体免疫力方面
免疫力低下人群易长疱疹： 长期熬夜、营养不良、患有慢性疾病（如糖尿病等）的人，身体免疫力较差，更容易受到单纯疱疹病毒的侵袭而长疱疹。比如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，机体的免疫功能会受到影响，抵御病毒的能力下降，嘴唇长疱疹的几率相对较高。儿童免疫力特点： 儿童的免疫系统还在发育过程中，相对成人更容易感染单纯疱疹病毒，而且复发的频率可能也比成人高一些。例如，幼儿园里的儿童如果接触了携带单纯疱疹病毒的人群，就比较容易被感染长疱疹。
外界环境刺激因素
紫外线照射： 长时间暴露在强烈的紫外线下，会损伤口唇部位皮肤的屏障功能，使单纯疱疹病毒更容易侵入并引发疱疹。比如在夏季阳光强烈时，如果没有做好唇部的防晒措施，就增加了嘴唇长疱疹的风险。物理摩擦： 经常用舌头舔嘴唇、咬嘴唇或者佩戴不合适的口罩等造成唇部的物理摩擦，会破坏唇部皮肤黏膜的完整性，为单纯疱疹病毒打开“入侵之门”，从而导致疱疹出现。例如，有些人口罩佩戴过紧，长时间摩擦唇部，就可能引发疱疹。