直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如林奇综合征等遗传性综合征会明显增加患直肠癌的风险。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会比普通人高出2-3倍。例如，父母一方患有直肠癌，其子女患直肠癌的几率会比无家族史人群高。遗传性综合征： 像家族性腺瘤性息肉病，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者肠道内会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右几乎都会发展为直肠癌。
饮食因素影响
高脂低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低纤维的食物，会使肠道内的粪便通过速度减慢，粪便中的致癌物质与肠黏膜接触时间延长，增加直肠癌的发病风险。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食比较普遍，其直肠癌发病率相对较高。过多摄入红肉和加工肉： 每天大量食用红肉（如牛肉、猪肉等）和加工肉（如香肠、火腿等），其中的一些成分在肠道内经过代谢可能会产生致癌物质，从而增加患直肠癌的几率。有研究表明，每天摄入超过100克红肉的人，患直肠癌风险比摄入较少的人要高。
肠道疾病相关
腺瘤性息肉： 肠道内的腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。一般来说，直径大于1厘米的腺瘤性息肉，癌变的可能性较高。如果不及时切除，经过数年甚至更长时间可能会发展为直肠癌。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激肠黏膜，会导致肠黏膜不断修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而增加直肠癌的发病风险。病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险明显升高。