新生儿溶血病主要是由于母婴血型不合引起的，其中ABO血型不合较为常见，约占新生儿溶血病的85%左右。
ABO血型不合导致的情况
母亲血型多为O型： 如果母亲是O型血，而胎儿的血型为A型或B型，就可能发生ABO血型不合的溶血。因为O型血母亲体内存在抗A、抗B抗体，这些抗体可通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞引发溶血。胎儿血型为A型或B型时易发病： 当母亲是O型，父亲是A型、B型或AB型时，胎儿有较大概率遗传父亲的A或B血型，从而增加ABO血型不合溶血病的发生风险。
Rh血型不合引发的状况
Rh阴性母亲首胎多无明显症状： Rh血型系统中，Rh阴性母亲如果怀了Rh阳性胎儿，在妊娠期间，少量胎儿红细胞可通过胎盘进入母体循环，使母亲产生抗Rh阳性的抗体。但首次妊娠时，母亲产生的抗体量较少，一般胎儿受累较轻，新生儿溶血病症状可能不明显。后续妊娠发病风险增高： 如果Rh阴性母亲再次妊娠，且胎儿仍为Rh阳性，此时母亲体内已有的抗Rh抗体就会快速大量增多，通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞结合，导致严重的溶血反应，胎儿可能出现重度贫血、水肿等严重情况。
其他罕见血型不合因素
MN血型不合： MN血型系统中，母亲为N型，胎儿为M型时也可能发生溶血，但相对ABO和Rh血型不合来说，这种情况较为少见，其发病机制与ABO、Rh血型不合类似，也是母体产生针对胎儿红细胞表面抗原的抗体，破坏红细胞引发溶血。Kell血型不合： Kell血型系统不合也可导致新生儿溶血病，虽然发生率低，但一旦发生，溶血往往比较严重，可引起胎儿重度贫血等问题，不过临床上这类血型不合的检测相对复杂，容易被忽视。