新生儿溶血病主要是由于母婴血型不合引起的。比如ABO血型不合较为常见，约占新生儿溶血病的85%左右。当母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型时，就可能发生ABO溶血病。
一、ABO血型不合导致的原因
母亲血型多为O型： 因为O型血的母亲体内天然存在抗A、抗B血型抗体。当胎儿遗传父亲的A或B血型抗原时，这些抗原就会刺激母亲体内产生相应抗体，抗体通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞发生抗原抗体反应，导致红细胞破坏，引发溶血。胎儿血型为A或B型： 当胎儿从父亲处遗传了A或B抗原，而母亲是O型血时，就容易发生ABO血型不合的溶血情况。
二、Rh血型不合导致的原因
母亲Rh阴性，胎儿Rh阳性： Rh血型系统中，母亲Rh阴性，胎儿Rh阳性时，胎儿的Rh抗原可经胎盘进入母体，刺激母体产生免疫性抗体。这种抗体为IgG抗体，能通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞膜上的Rh抗原结合，使红细胞破坏，引起溶血。不过Rh血型不合在我国相对较少见，但一旦发生病情往往较重。首次妊娠一般不发病： 因为首次妊娠时，母体初次接触胎儿Rh阳性红细胞，免疫反应较弱，产生的抗体量较少，而且速度较慢，一般不会导致胎儿明显溶血。但如果再次妊娠，且胎儿仍为Rh阳性时，母体内存留的抗体就会快速大量产生，从而引发严重溶血。
三、其他少见血型不合导致的原因
MN血型不合： MN血型系统中，母亲为N型，胎儿为M型时也可能发生溶血，但相对更为罕见。母亲体内产生抗M抗体，通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞上的M抗原结合，引起红细胞破坏溶血。不过其发病机制和临床表现相对ABO、Rh血型不合要轻一些。其他稀有血型不合： 像Kell血型、Duffy血型等稀有血型系统不合也可能导致新生儿溶血病，但由于这些血型较为少见，所以发生概率更低，不过一旦出现也需要及时进行诊断和治疗来保障新生儿健康。