呼吸困难气上不来可能由多种原因引起。比如，支气管哮喘急性发作时，患者可能在几分钟内就出现明显的呼吸困难，发作前可能有接触过敏原等诱因。
呼吸系统疾病相关
肺部感染：肺部受到细菌、病毒等感染时，会引起炎症反应，导致肺泡换气功能障碍，从而出现呼吸困难气上不来的情况。例如细菌性肺炎患者，除了呼吸困难，还常伴有发热、咳嗽、咳痰等症状，体温可能升高至38℃以上。慢性阻塞性肺疾病（COPD）：多见于长期吸烟的人群，患者气道存在慢性炎症，气流受限，病情进展时会逐渐出现进行性加重的呼吸困难，活动后尤为明显。一般病程较长，患者多有多年吸烟史。
心血管系统疾病相关
心力衰竭：尤其是左心衰竭，会导致肺循环淤血，影响气体交换。患者除了呼吸困难气上不来，还可能伴有咳嗽、咳痰，多为白色泡沫痰，严重时可出现粉红色泡沫痰，同时有乏力、疲倦等表现。比如一些有基础心脏病的患者，在感染、劳累等诱因下容易诱发心力衰竭。冠心病心肌缺血：当心肌缺血严重时，可能会引发心绞痛甚至心肌梗死，此时患者会感到胸闷、呼吸困难气上不来，疼痛可放射至心前区、肩背部等部位。部分患者疼痛不典型，仅表现为呼吸困难等症状。
其他因素相关
气胸：多是由于肺部组织破裂，气体进入胸腔，压迫肺组织导致肺萎陷，从而引起呼吸困难。起病较急，患者突然出现一侧胸痛，随后伴有呼吸困难，严重时呼吸困难症状明显，甚至可能出现面色苍白、出冷汗等表现。贫血：当血红蛋白浓度明显降低时，血液携氧能力下降，会导致机体缺氧，出现呼吸困难气上不来的情况，同时还可能伴有面色苍白、头晕、乏力等症状。例如重度贫血患者，血红蛋白可能低于60g/L以下。