结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由结肠息肉演变而来，从息肉发展到癌通常需要5~10年的时间。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，那么其他人患结肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因发生突变引起，患者在年轻时就可能发病。基因易感性： 一些特定的基因变异也与结肠癌的发生密切相关，比如APC基因、KRAS基因等发生突变时，会增加患结肠癌的几率。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要危险因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加。例如，每天摄入大量红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉品的人群，患结肠癌的风险比摄入较少的人群高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼会导致肠道蠕动功能减弱，肠道内废物排泄不畅，容易诱发结肠癌。研究表明，经常进行适度体育活动的人患结肠癌的风险比久坐不动的人低。
肠道疾病因素
结肠息肉： 结肠息肉是结肠癌的癌前病变，尤其是腺瘤性息肉，若不及时治疗，随着息肉增大、数量增多，恶变的可能性会增加。据统计，大约70%的结肠癌是从腺瘤性息肉逐渐发展而来的。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激会导致肠道黏膜异常增生，进而增加结肠癌的发生风险。一般患溃疡性结肠炎10年以上的患者，患结肠癌的风险明显高于正常人。