结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用导致的。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如家族性腺瘤性息肉病，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内的结肠会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌。另外，林奇综合征也是一种常染色体显性遗传病，携带相关突变基因的人群患结肠癌的风险显著升高，比一般人群患病风险高2 - 3倍。基因突变： 一些特定的基因突变也与结肠癌发生密切相关，比如APC基因（腺瘤性息肉病基因），它的突变会导致结肠黏膜细胞异常增殖，逐渐发展为息肉，进而可能癌变。还有KRAS基因等，KRAS基因的突变会影响细胞的正常生长调控，促使结肠细胞癌变。
环境与生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的风险比脂肪摄入量低于总热量20%的人群高。另外，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）也会增加患病风险，红肉在肠道内代谢产生的某些物质可能具有致癌性。吸烟与饮酒： 吸烟会增加结肠癌的发病风险，烟草中的尼古丁、焦油等多种致癌物质会通过血液循环等途径影响肠道，损伤肠道黏膜，破坏肠道正常的生理功能，使结肠细胞更容易发生癌变。长期大量饮酒也会对肠道造成刺激，损伤肠道黏膜，影响肠道的消化吸收和免疫功能，增加结肠癌的发生几率。有研究表明，每天饮酒量超过50克（相当于500毫升42度白酒）的人群，患结肠癌的风险比不饮酒人群高1.5倍左右。
肠道疾病因素
结肠慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，结肠黏膜反复发生炎症、修复，在这个过程中，结肠细胞容易发生基因突变，进而引发癌变。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的风险比正常人高5 - 10倍。另外，克罗恩病也可能增加结肠癌的发病风险，虽然其机制与溃疡性结肠炎有所不同，但同样会导致肠道黏膜的慢性炎症和损伤，增加癌变的可能性。肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时处理，很容易发生癌变。腺瘤性息肉根据组织学特点又分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤等。其中绒毛状腺瘤的癌变率相对较高，直径大于2厘米的绒毛状腺瘤癌变率可超过50%。一般来说，发现肠息肉后应尽早进行切除治疗，以预防结肠癌的发生。