直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70% - 90%的直肠癌与环境因素和遗传因素有关。
一、遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么个体患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在一定年龄阶段患直肠癌的概率明显高于普通人群。基因突变影响： 某些基因突变也与直肠癌的发生密切相关，如APC基因（腺瘤性息肉病基因）突变，会使肠道上皮细胞异常增生，逐渐发展为直肠癌。
二、生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是诱发直肠癌的重要因素。高脂肪饮食会导致胆汁酸分泌增加，肠道内的次级胆汁酸增多，可诱发结肠黏膜细胞的恶变。例如，每日摄入过多红肉（如牛肉、猪肉等），其中的饱和脂肪酸会增加患直肠癌的风险。另外，膳食纤维摄入不足也容易引发直肠癌，膳食纤维能促进肠道蠕动，减少有害物质在肠道内的停留时间，膳食纤维缺乏会使肠道蠕动减慢，有害物质长期刺激肠道黏膜，增加癌变几率。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能相对较弱，身体的新陈代谢减缓，容易导致肠道内的废物堆积，长期如此增加了直肠癌的发病风险。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若缺乏运动，患直肠癌的可能性会升高。
三、肠道疾病影响
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，病程较长的溃疡性结肠炎患者，肠道黏膜反复炎症、修复，容易发生异型增生，进而发展为直肠癌。据统计，溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患直肠癌的风险比普通人高10 - 20倍。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是直肠癌的癌前病变之一。大约80%以上的直肠癌是由腺瘤恶变而来。例如，绒毛状腺瘤的癌变率较高，直径大于2厘米的腺瘤恶变可能性明显增加。如果发现大肠腺瘤，应及时进行处理，以防止其发展为直肠癌。