结肠癌的发病原因较为复杂，目前认为主要与遗传因素、生活方式及肠道疾病等多方面有关。据统计，约20%的结肠癌患者有家族遗传背景。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，由DNA错配修复基因缺陷引起，携带相关突变基因的人群患结肠癌的风险显著升高，通常在较年轻时就可能发病。家族聚集性： 如果家族中有亲属患过结肠癌，那么家族其他成员患结肠癌的风险比普通人群要高，可能是因为家族成员有相似的生活环境和部分相同的基因易感性。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸代谢产物可能诱发结肠黏膜细胞的癌变；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，增加癌变风险。例如，每天摄入过多红肉（如牛肉、猪肉）且蔬菜摄入不足的人群，患结肠癌的几率相对较高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能相对较弱，身体代谢也可能出现异常，导致肠道内环境不利于健康，容易引发结肠病变，进而增加结肠癌发病风险。一般来说，每周运动少于3次，每次运动时间不足30分钟的人群，患病风险相对偏高。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，结肠黏膜反复受到炎症刺激，黏膜不断修复再生，在此过程中容易发生基因突变，从而增加结肠癌的发病几率，这类患者患结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，长时间后有较大可能发展为结肠癌。据研究，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可高达50%以上。而且多发性息肉比单发性息肉更易发生癌变。