唐氏综合症主要是由染色体异常引起的，正常人体细胞有23对染色体，而唐氏综合症患者第21对染色体多了一条，也就是出现了21-三体现象，约95%的唐氏综合症是由于这种21号染色体三体变异导致的。
染色体异常的原因
母亲年龄因素： 母亲的年龄对唐氏综合症的发生有重要影响。随着母亲年龄的增大，卵子发生过程中染色体不分离的几率会增加。比如，25岁以下女性生育唐氏患儿的概率约为1/1500，35岁时上升到1/350，40岁时则高达1/100，45岁以上甚至可达到1/30左右。父亲因素： 父亲的精子形成过程中也可能发生染色体不分离，但相对母亲来说，父亲因素导致的染色体异常引发唐氏综合症的概率相对较低，但也不能忽视。一般父亲年龄过大，也会使精子中染色体发生异常的风险略有增加。
其他可能相关因素
遗传因素： 虽然大多数唐氏综合症是散发性的，但如果家族中有过唐氏综合症患儿，那么再次生育唐氏患儿的风险会有所升高。有研究表明，若家族中有1个唐氏患儿，再次生育唐氏患儿的概率约为1% - 2%，比普通人群的发病风险要高一些。环境因素： 一些外界环境因素也可能对染色体产生影响，增加唐氏综合症的发生风险。比如长期接触放射线，像在放射科工作的人员，如果没有做好防护措施，其生育唐氏患儿的风险可能会增加；还有长期接触化学毒物，如苯、甲醛等化学物质的人群，也可能使生殖细胞的染色体发生畸变，从而导致后代患唐氏综合症的几率上升。