唐氏综合症主要是由染色体异常引起的。正常人体细胞有23对染色体，而唐氏综合症患者第21对染色体多了一条，也就是出现了3条21号染色体，这种情况称为21-三体综合征，发生率在新生儿中约为1/700~1/800。
染色体异常的成因
母亲卵细胞异常
年龄因素： 母亲年龄是一个重要因素。随着母亲年龄的增加，卵子发生过程中染色体不分离的概率会升高。例如，35岁以上的孕妇生出唐氏综合症患儿的风险明显增加，35岁时风险约为1/350，40岁时上升到1/100左右，45岁时可高达1/30。卵细胞发育异常： 在卵细胞形成的减数分裂过程中，如果21号染色体没有正常分离，就会导致卵细胞中多了一条21号染色体。
父亲精子异常
虽然父亲精子异常导致唐氏综合症的情况相对母亲来说较少，但父亲的精子在形成过程中，21号染色体也可能出现不分离的情况，从而增加胎儿患唐氏综合症的风险。不过，父亲精子异常导致的概率相对母亲年龄因素要低很多。
其他相关因素
遗传易感性
虽然唐氏综合症大多是由于偶然的染色体异常导致，但有研究发现，某些遗传因素可能会增加个体发生染色体不分离的易感性。不过，这种遗传易感性的具体机制还不是非常明确，目前也没有确切的遗传规律可以遵循。
环境因素的影响
目前虽然没有确凿的证据表明特定的环境因素会直接导致唐氏综合症，但一些不良的环境因素可能会对生殖细胞的染色体稳定性产生一定影响。例如，长期接触放射性物质、某些化学毒物等，可能会在一定程度上增加染色体异常的发生概率，但这种影响相对较小，不是导致唐氏综合症的主要原因。