胆管癌通常是多种因素共同作用引起的。目前研究发现，约1/3的胆管癌与胆管结石有关，胆管结石长期刺激胆管黏膜，可导致黏膜发生恶变。
一、胆道慢性炎症刺激
原发性硬化性胆管炎：这是一种自身免疫性疾病，会使胆管发生慢性炎症，长期的炎症刺激会增加胆管癌的发病风险。据统计，患有原发性硬化性胆管炎的患者，胆管癌的发病几率比正常人高很多。肝内胆管慢性感染：比如一些慢性的胆管炎反复发作，胆管黏膜反复受损、修复，在这个过程中细胞可能发生异常增生，进而增加癌变的可能性。
二、寄生虫感染因素
华支睾吸虫感染：在我国某些流行地区，华支睾吸虫感染较为常见。华支睾吸虫长期寄生在胆管内，会引起胆管上皮的增生，从而增加胆管癌的发生风险。有研究表明，华支睾吸虫感染人群中胆管癌的发生率明显高于无感染人群。其他寄生虫：虽然相对少见，但像蛔虫等寄生虫如果长期在胆道内寄生，也可能对胆管黏膜产生刺激，引发一系列病理变化，增加胆管癌发病几率。
三、化学致癌物质影响
亚硝胺类物质：长期接触亚硝胺类化学物质可能会增加胆管癌的发病风险。例如，在一些工业污染较为严重的地区，人们接触亚硝胺类物质的机会增多，胆管癌的发病率可能会升高。放射性物质：长期受到放射性物质的照射，尤其是胆道部位受到过量的放射性辐射，会损伤胆管细胞的DNA，导致细胞异常增殖，进而引发胆管癌。不过这种情况相对较少见，但也是一个可能的致病因素。