胆管癌的引起原因较为复杂，目前认为可能与以下因素相关。首先，胆管结石是常见诱因之一，据统计，约1/3的胆管癌患者合并有胆管结石，结石长期刺激胆管黏膜，可导致黏膜反复损伤、修复，进而引发癌变。
一、胆道慢性炎症刺激
原发性硬化性胆管炎：这是一种自身免疫性疾病，会使胆管发生进行性纤维化狭窄，长期的炎症刺激会增加胆管癌的发病风险。研究发现，患有原发性硬化性胆管炎的患者，胆管癌的发病率比正常人群高10 - 20倍。胆管慢性感染：如华支睾吸虫感染，在我国某些肝吸虫病流行地区，胆管癌的发病率明显升高。华支睾吸虫长期寄生在胆管内，会引起胆管上皮细胞增生，从而增加癌变几率。
二、化学致癌物质
亚硝胺类化合物：长期接触或摄入含有亚硝胺类的物质，可能会诱发胆管癌。例如，一些腌制食品中可能含有较多的亚硝胺前体物质，在体内可转化为亚硝胺，对胆管细胞产生不良影响。放射性物质：长期暴露在放射性环境中，如接受过腹部放疗的患者，胆管癌的发病风险会有所增加。辐射可能会损伤胆管细胞的DNA，导致细胞异常增殖和癌变。
三、先天性胆管异常
胆管囊性扩张症：先天性胆管囊性扩张症患者发生胆管癌的几率比正常人高10 - 20倍。由于胆管结构异常，胆汁引流不畅，胆汁淤积，长期刺激胆管上皮，容易引发癌变。常见于儿童和青少年时期发病的胆管囊性扩张症患者，成年后发生胆管癌的风险显著升高。