胆管癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前认为，约1/3的胆管癌与胆管结石相关，胆管结石长期刺激胆管黏膜，可引起黏膜的慢性炎症，进而可能导致癌变。
一、胆道慢性炎症刺激相关
胆管结石长期刺激： 胆管结石会导致胆管黏膜反复受损，机体不断进行修复，在这个过程中细胞可能发生异常增殖，增加癌变风险。有研究发现，胆管结石患者发生胆管癌的几率比无结石人群高10倍左右。原发性硬化性胆管炎： 这是一种自身免疫性疾病，会引起胆管的慢性炎症、狭窄和纤维化。患者患胆管癌的风险明显升高，比正常人群高20 - 30倍，而且这种疾病往往病程较长，逐渐进展，最终引发癌变。
二、寄生虫感染因素
华支睾吸虫感染： 在一些华支睾吸虫流行地区，胆管癌的发病率较高。华支睾吸虫寄生在胆管内，会引起胆管上皮的损伤、增生等改变，长期的感染环境容易诱发胆管细胞发生癌变。例如在我国广东、广西等华支睾吸虫病高发地区，胆管癌的发病与华支睾吸虫感染密切相关。
三、化学致癌物质影响
亚硝胺类物质： 长期接触亚硝胺类化学物质可能增加胆管癌的发病风险。比如在一些工业环境中，工人长期暴露于含有亚硝胺的环境中，其胆管癌的发生率可能会升高。亚硝胺类物质可以通过干扰细胞的正常代谢和遗传物质，导致细胞癌变。放射性物质： 长期接受放射性照射，尤其是胆管部位受到较高剂量的辐射，会损伤胆管细胞的DNA，引起细胞的异常增殖和癌变。不过这种情况相对较少见，多发生在有职业性辐射暴露的人群中。
四、遗传因素相关
遗传性综合征： 某些遗传性综合征与胆管癌的发生有关，比如Caroli病患者，这是一种常染色体隐性遗传病，患者胆管扩张，容易并发胆管炎，进而增加胆管癌的发病几率。还有家族性腺瘤性息肉病等遗传相关疾病，也可能在一定程度上增加胆管癌的发病风险。