脂溢性角化病的发生与多种因素有关。一般认为，遗传因素是其中一个重要方面，有研究显示约10% - 20%的患者有家族遗传倾向，家族中有亲属患脂溢性角化病的人，自身患病风险相对较高。
遗传因素相关
基因层面影响： 目前发现一些特定基因的变异可能与脂溢性角化病的易感性相关。虽然具体的基因位点还在不断研究中，但遗传背景在疾病发生中起到了一定的基础作用，携带某些易感基因的人群，相较于没有相关基因背景的人，更易出现脂溢性角化病的皮肤表现。
日晒因素影响
紫外线的作用： 长期暴露在阳光下，紫外线会对皮肤产生损伤。紫外线中的紫外线B（UVB）和紫外线A（UVA）会损伤皮肤细胞的DNA等结构，破坏皮肤的正常代谢和修复功能。研究表明，长期从事户外工作、没有做好防晒措施的人群，患脂溢性角化病的几率比经常采取防晒措施的人要高。例如，在户外工作超过10年且未规律防晒的人群，脂溢性角化病的发生率明显升高。
年龄因素影响
随年龄增长的趋势： 脂溢性角化病多见于中老年人，随着年龄的增加，发病率逐渐升高。一般40岁以上人群开始逐渐增多，60 - 70岁人群中发病率可达到较高水平。这是因为随着年龄的增长，皮肤的老化逐渐明显，皮肤细胞的代谢功能减退，细胞的增殖和分化出现异常，更容易形成脂溢性角化病的皮损。
皮肤老化因素影响
皮肤老化表现： 皮肤老化包括角质形成细胞的增殖和分化异常、皮肤的免疫功能下降等多方面。老化的皮肤中，角质形成细胞过度增殖，导致皮肤表面出现一些扁平的、淡褐色或黑色的丘疹或斑块，这就是脂溢性角化病的典型表现。同时，皮肤老化还会使皮肤的屏障功能减弱，更容易受到外界因素的刺激，进一步促进脂溢性角化病的发生发展。