三叉神经痛的病因主要与三叉神经受到压迫或损伤有关。有研究表明，约90%以上的原发性三叉神经痛是由于三叉神经根部受到小血管压迫所致，比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管与三叉神经接触，长期压迫会导致神经脱髓鞘改变，从而引发疼痛。
血管压迫因素：
血管与神经接触： 颅内的一些动脉血管，像小脑上动脉，它可能会异常走行，与三叉神经的根部紧密接触。随着年龄增长，血管会发生一定程度的硬化，弹性变差，对神经的压迫就会更加明显。当血管持续压迫三叉神经时，会干扰神经的正常传导，使得神经信号传递出现紊乱，进而引发疼痛。血管搏动刺激： 动脉血管有搏动性，这种搏动会反复刺激三叉神经。就像不停地用东西去触碰神经一样，长期的刺激会让神经的敏感性增加，容易产生异常的神经冲动，最终导致三叉神经痛的发作。
神经脱髓鞘改变：
脱髓鞘的发生： 由于血管压迫等因素，三叉神经的髓鞘会受到损害，出现脱髓鞘现象。髓鞘就像是神经的绝缘层，它受损后，神经的电信号传导就会变得不稳定。正常情况下，神经传导是有规律且稳定的，而脱髓鞘后，神经的电信号会发生短路等异常情况，使得神经频繁发出错误的疼痛信号，从而引发三叉神经痛。脱髓鞘后的神经冲动： 脱髓鞘的神经纤维之间容易发生“短路”，一个微小的刺激可能会引发一连串异常的神经冲动，这些冲动传递到大脑，就会被感知为剧烈的疼痛，而且这种疼痛往往比较尖锐、剧烈，难以忍受。
其他可能因素：
肿瘤压迫： 颅内的一些肿瘤，比如桥小脑角区的肿瘤，像胆脂瘤、听神经瘤等，可能会压迫三叉神经，导致三叉神经痛。不过这种情况相对原发性三叉神经痛来说比较少见，但也是病因之一。肿瘤的生长会逐渐占据空间，对周围的神经造成机械性压迫，影响神经的正常功能，引发疼痛症状。先天性血管畸形： 先天性的血管畸形也可能涉及到三叉神经区域，异常的血管结构可能会对三叉神经产生压迫或影响，从而导致三叉神经痛的发生。这种先天性的问题相对较为罕见，但一旦存在，也会干扰神经的正常状态，引发疼痛相关的症状。