三叉神经痛的病因目前尚未完全明确，一般认为主要与血管压迫、神经脱髓鞘等因素有关。据研究，约有90%以上的原发性三叉神经痛是由于三叉神经根部受到血管压迫所致，常见的是小脑上动脉及其分支对三叉神经的压迫。
血管压迫因素
动脉压迫： 主要是颅内的动脉血管，如小脑上动脉、小脑前下动脉等，这些动脉在颅内走行过程中，可能会与三叉神经根部紧密接触。随着年龄增长，血管会逐渐发生硬化，弹性减退，长期的搏动性压迫会导致三叉神经脱髓鞘改变，从而引发疼痛。例如，在一些影像学检查中可以发现，很多原发性三叉神经痛患者存在血管与三叉神经根部的明显接触。静脉压迫： 静脉压迫也可能参与其中，不过相对动脉压迫来说，其作用机制相对次要一些。静脉通常是引流血液的，当静脉发生迂曲、扩张时，也可能对三叉神经产生压迫，影响神经的正常功能。
神经脱髓鞘因素
三叉神经感觉根或半月节部位发生脱髓鞘改变时，相邻的轴突之间的电信号发生短路。这样一来，轻微的触觉刺激就可能通过短路引发剧烈的神经冲动，从而导致三叉神经痛的发作。比如，正常情况下神经传导是有序的，但脱髓鞘后，神经纤维之间的绝缘性被破坏，使得神经冲动异常传递，就像电线外皮破损后电流乱窜一样，引发疼痛。
其他潜在因素
遗传因素： 有研究发现，三叉神经痛可能存在一定的遗传倾向。如果家族中有三叉神经痛患者，那么其他家庭成员患三叉神经痛的风险可能会相对增高，但目前具体的遗传方式还不十分明确。面部刺激因素： 日常生活中的一些面部刺激也可能诱发三叉神经痛。比如，洗脸、刷牙、咀嚼、说话等动作，如果过于剧烈或频繁，都可能刺激三叉神经，引发疼痛发作。因此，三叉神经痛患者在日常生活中要特别注意这些动作的幅度和频率，尽量避免诱发疼痛的刺激。