缺血性脑卒中主要是由于脑部血管供应出现问题导致的，其中最常见的原因是脑血管内血栓形成，大约有40% - 60%的缺血性脑卒中是由动脉粥样硬化斑块破裂形成血栓堵塞血管引起的。
血管壁病变方面
动脉粥样硬化：这是很重要的一个因素，多见于中老年人群。动脉粥样硬化会使血管内膜增厚、粗糙，形成斑块，随着斑块不断发展，可能会导致血管狭窄甚至完全阻塞。例如，颈动脉是常见的发生动脉粥样硬化的部位，如果颈动脉内的粥样斑块脱落，就可能随着血流进入脑部血管，造成脑动脉栓塞，引发缺血性脑卒中。动脉炎：像结核性、梅毒性、系统性红斑狼疮等引起的动脉炎，会使血管壁受损，影响血管的正常功能，导致血管狭窄或闭塞，从而增加缺血性脑卒中的发生风险。
血液成分改变方面
血液黏稠度增高：当人体患有某些疾病，比如真性红细胞增多症时，血液中的红细胞数量明显增多，会使血液黏稠度大大增加，血流速度减慢，容易形成血栓，进而引发缺血性脑卒中。还有长期脱水的人，血液浓缩，黏稠度升高，也容易出现这种情况。凝血机制异常：比如患有弥散性血管内凝血（DIC）时，体内的凝血系统被激活，会形成大量微血栓，消耗大量凝血因子和血小板，一方面会导致出血倾向，另一方面也可能因为微血栓堵塞脑血管而引起缺血性脑卒中。另外，口服某些抗凝药物不当或者本身有遗传性的凝血因子异常，也可能使血液处于高凝状态，增加缺血性脑卒中发生几率。
血流动力学改变方面
血压过低：当人体血压突然大幅下降时，比如在大量失血、严重脱水、急性心功能不全等情况下，脑部的血液灌注压会降低，导致脑血流量明显减少，尤其是脑内的小血管容易因为灌注不足而发生缺血缺氧，进而引发缺血性脑卒中。一般来说，平均动脉压低于60mmHg时，就可能出现脑供血不足相关的问题。血管痉挛：某些因素可能导致脑部血管痉挛，比如蛛网膜下腔出血后，血液刺激血管会引起血管痉挛，使血管管径变小，血流减少，从而引发缺血性脑卒中。另外，情绪剧烈波动、寒冷刺激等也可能导致短暂的脑血管痉挛，虽然多数时候是暂时的，但反复的痉挛也可能增加发病风险。