神经衰弱最严重的表现可能包括长期的严重睡眠障碍，比如有的患者会连续1~2个月都难以入睡，即使使用助眠药物也效果不佳。还可能出现严重的躯体不适，像全身多处持续性的疼痛，比如头痛可能每天都发作，疼痛程度较为剧烈，影响正常生活和工作，而且这种疼痛用一般的止痛方法难以缓解。另外，严重的神经衰弱患者还可能出现认知功能明显下降，比如注意力难以集中的情况非常严重，看书、工作时只能集中注意力几分钟，学习或工作效率极度低下，严重影响日常生活和职业功能。
严重睡眠障碍表现
难以入睡： 神经衰弱严重时，患者往往长时间处于失眠状态，有的可能每天入睡时间要推迟3~4个小时，且夜间容易频繁醒来，醒来后很难再次入睡，导致整体睡眠时间严重不足，通常每天睡眠时长可能不足4小时，长期如此会让身体和精神状态极度疲惫。睡眠质量差： 即使患者勉强入睡，睡眠也很轻，稍有一点动静就会醒来，多梦情况也很突出，常常被噩梦惊醒，醒来后感觉像没睡一样，白天精神状态极差，困倦却无法通过睡眠得到有效缓解。
严重躯体不适表现
全身疼痛： 疼痛部位不固定，可能涉及头部、颈部、背部、四肢等多处。以头痛为例，疼痛性质多样，有的是胀痛，有的是刺痛，而且疼痛程度较重，可能需要借助药物才能稍微缓解，但药效维持时间短。比如头部胀痛时，患者会感觉头部像被紧紧箍住一样难受，影响思考和日常活动。消化系统问题： 还可能出现严重的消化系统症状，如食欲不振，有的患者连续1~2周都没有明显的饥饿感，进食量大幅减少，进而导致体重下降，有的患者1个月内体重能减轻3~5公斤，同时可能伴有腹胀、恶心等症状，影响营养摄入和身体机能。
认知功能下降表现
注意力难集中： 在进行学习或工作时，注意力集中的时间极短，比如阅读一篇短文，可能只能集中注意力1~2分钟，之后就会走神，导致学习或工作任务无法正常完成，学习效率比正常人低50%以上，工作错误率明显增加。记忆力减退： 近期记忆力明显下降，对于刚发生的事情、刚看过的内容很快就忘记，比如刚和别人说完的话，转身就不记得了，严重影响日常的人际交往和工作中的信息处理，对自身的生活和职业发展造成极大阻碍。