原发性血小板减少性紫癜的病因目前尚未完全明确，一般认为可能与自身免疫、感染等因素有关。约60% - 70%的患者发病与自身免疫紊乱相关，体内存在针对血小板的自身抗体，破坏血小板导致其数量减少。
自身免疫因素相关
自身抗体产生： 人体免疫系统出现异常时，会错误地产生抗血小板的抗体。这些抗体就像“敌人”一样，会攻击自身正常的血小板。例如，在某些遗传易感性的基础上，受到外界因素刺激后，免疫系统失衡，产生针对血小板膜糖蛋白的自身抗体，像抗GPⅡb/Ⅲa、抗GPⅠb等抗体，这些抗体与血小板结合后，会被单核 - 巨噬细胞系统识别并破坏，导致血小板数量减少。免疫调节异常： 机体的免疫调节机制出现问题，T淋巴细胞亚群失衡。正常情况下，T淋巴细胞能够维持免疫平衡，当辅助性T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）的比例失调时，Th细胞功能亢进，会促进B淋巴细胞产生过多的自身抗体，进而导致血小板被过度破坏。
感染因素相关
病毒感染： 多种病毒感染可能与原发性血小板减少性紫癜的发病有关。比如，急性病毒感染如风疹、麻疹、水痘、腮腺炎等病毒感染后1 - 3周左右，可能会诱发原发性血小板减少性紫癜。研究发现，病毒感染后，病毒抗原与血小板膜糖蛋白有相似结构，机体产生的抗体在攻击病毒时，也会误伤到血小板。另外，幽门螺杆菌感染也可能与慢性原发性血小板减少性紫癜的发病相关，幽门螺杆菌感染后，引发机体免疫反应，产生的抗体交叉反应破坏血小板。细菌感染： 某些细菌感染也可能是诱因之一。例如，败血症等严重细菌感染时，细菌产生的毒素等物质可能影响机体的免疫功能，导致血小板破坏增加。不过相对病毒感染来说，细菌感染引起原发性血小板减少性紫癜的比例相对低一些，但也是需要关注的因素。
遗传因素相关
遗传易感性： 研究发现，原发性血小板减少性紫癜具有一定的遗传易感性。某些基因的突变或多态性可能增加发病风险。比如，人类白细胞抗原（HLA）系统中的某些基因位点与原发性血小板减少性紫癜的易感性相关。如果家族中有原发性血小板减少性紫癜患者，那么其他家族成员发病的风险可能会比普通人群高一些，但并不是说有家族史就一定会发病，只是遗传因素在其中起到了一定的作用。基因表达异常： 相关基因在转录或翻译过程中出现异常，导致机体的免疫调节等功能发生改变，使得血小板容易受到自身免疫攻击而数量减少。目前对于具体的遗传相关基因研究还在不断深入，但可以确定遗传因素在原发性血小板减少性紫癜的病因中占有一定地位。