严重骨质疏松主要是由多种因素引起的，比如内分泌因素，像绝经后女性体内雌激素水平大幅下降，会使骨吸收加快，这是导致女性绝经后容易出现严重骨质疏松的重要原因之一；还有营养因素，长期营养不良，尤其是缺乏钙、维生素D等，会影响骨的正常代谢，比如饮食中钙摄入不足，每天低于400-500毫克，就容易引发骨质疏松；另外，疾病与药物因素也不容忽视，一些慢性疾病如类风湿关节炎、慢性肾病等会影响骨代谢，而长期服用糖皮质激素等药物也可能导致骨量丢失，引发严重骨质疏松。
内分泌因素相关
激素变化影响： 对于女性来说，绝经后雌激素水平会在短时间内急剧下降，有的女性绝经后1-2年内雌激素水平可能下降50%左右，雌激素能抑制破骨细胞活性，雌激素减少后，破骨细胞活跃，骨吸收增加，骨量丢失加快，容易导致严重骨质疏松。男性随着年龄增长，雄激素水平也会逐渐降低，雄激素对维持骨量有重要作用，雄激素水平下降也会使骨形成减少，增加患严重骨质疏松的风险。甲状腺疾病关联： 甲亢患者体内甲状腺激素分泌过多，会加速骨转换，使骨吸收大于骨形成，长期处于这种状态就可能引发严重骨质疏松。比如有甲亢病史10年以上的患者，出现严重骨质疏松的概率比正常人群高很多。
营养因素相关
钙摄入不足： 正常成年人每天建议摄入800毫克钙，但很多人日常饮食中钙摄入远远不够，像一些素食者，如果不注意补充钙剂，每天钙摄入可能只有300-400毫克，长期下来就会导致骨钙流失，引发严重骨质疏松。青少年时期钙摄入不足，会影响骨峰值的形成，成年后就更容易出现严重骨质疏松。维生素D缺乏： 维生素D能促进肠道对钙的吸收，一般人体可以通过晒太阳合成维生素D，但老年人户外活动少，或者一些肥胖人群、深色皮肤人群等，维生素D合成相对困难。比如老年人每天晒太阳时间少于15分钟，就可能导致维生素D缺乏，进而影响钙的吸收，增加严重骨质疏松的发生风险，有研究表明，维生素D缺乏的人群患严重骨质疏松的几率比维生素D正常人群高2-3倍。
疾病与药物因素相关
慢性疾病影响： 类风湿关节炎患者由于炎症持续存在，会释放一些细胞因子，这些细胞因子会破坏骨代谢平衡，导致骨量丢失，病情较长的类风湿关节炎患者中，约有30%-50%会出现严重骨质疏松。慢性肾病患者肾脏功能受损，会影响维生素D的活化以及钙的代谢，使钙磷代谢紊乱，从而引发严重骨质疏松，据统计，慢性肾病5期患者中，严重骨质疏松的发生率高达70%以上。药物副作用： 长期服用糖皮质激素的患者，糖皮质激素会抑制成骨细胞的活性，促进破骨细胞的生成，还会影响肠道对钙的吸收，一般服用糖皮质激素超过3个月的患者，骨量丢失速度会加快，长期服用者出现严重骨质疏松的风险明显增加。比如长期服用泼尼松，每天剂量大于7.5毫克，连续服用6个月以上，就容易导致严重骨质疏松。