总胆红素高通常是由多种原因引起的。例如，一些肝脏疾病可能导致总胆红素升高，像急性黄疸型肝炎患者，总胆红素可能在短时间内明显升高，有的可超过正常值数倍。
肝脏疾病相关情况
病毒性肝炎： 甲型、乙型、丙型等病毒性肝炎发作时，病毒会侵害肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能，从而使总胆红素升高。比如乙肝患者，病情活动期总胆红素可能出现异常。肝硬化： 肝硬化到了失代偿期，肝脏的正常结构和功能遭到破坏，胆红素代谢能力下降，也会导致总胆红素升高，一般会呈持续性或波动性升高。
胆道系统问题
胆管结石： 胆管内有结石阻塞时，胆汁排出受阻，胆红素反流入血，引起总胆红素升高。如果是胆总管结石，可能会伴有腹痛、黄疸等症状，总胆红素中的直接胆红素升高较为明显。胆管癌： 胆管癌会导致胆管狭窄或阻塞，影响胆汁排泄，进而使总胆红素升高，患者可能还会出现进行性加重的黄疸、消瘦等表现。
溶血相关因素
溶血性贫血： 当发生溶血性贫血时，红细胞大量破坏，释放出大量胆红素，超过了肝脏的处理能力，就会使总胆红素尤其是间接胆红素升高。例如自身免疫性溶血性贫血患者，总胆红素会明显升高，以间接胆红素升高为主。新生儿生理性黄疸： 大多数新生儿在出生后2 - 3天会出现生理性黄疸，这是因为新生儿肝细胞对胆红素的摄取能力不足等原因，导致总胆红素升高，一般在1 - 2周内可自行消退，足月儿总胆红素通常不超过221μmol/L，早产儿不超过257μmol/L。