早上起床眼睛皮睁不开可能由多种原因引起，比如睡眠不足，若前一晚睡眠不足4~6小时，就容易出现这种情况。
眼部局部因素导致
炎症刺激： 结膜炎就是常见的引发早上眼睛皮睁不开的原因之一。当眼部受到细菌、病毒等感染引发结膜炎时，炎症会刺激眼部组织，导致眼睛红肿、分泌物增多，早上起床时眼睛被分泌物粘连，就会感觉眼皮难以睁开。一般细菌性结膜炎可能还会伴有较多黄色脓性分泌物。过敏反应： 过敏性结膜炎也可能导致这种情况。如果接触了花粉、尘螨等过敏原，眼部发生过敏反应，会出现眼睛瘙痒、红肿、水肿等症状，早上起床时眼皮肿胀明显，就会觉得睁不开。
神经系统问题相关
重症肌无力： 这是一种神经肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。其中眼肌型重症肌无力较为常见，患者会出现眼睑下垂，早上症状可能相对较轻，但随着活动，症状会逐渐加重，表现为早上起床时眼睛皮睁不开，随着一天中活动增多，症状可能会有波动。动眼神经麻痹： 动眼神经受损会影响眼部肌肉的运动，导致上睑下垂，从而出现早上起床眼睛皮睁不开的情况。动眼神经麻痹可能由颅内病变、糖尿病性神经病变等多种原因引起。
全身性疾病影响
贫血： 严重贫血的人，身体携氧能力下降，眼部组织也会缺氧，可能出现眼睑苍白、水肿等情况，早上起床时会感觉眼睛皮睁不开。一般血红蛋白浓度低于正常范围（成年男性低于120g/L，成年女性低于110g/L）时，就可能出现相关症状。甲状腺功能减退： 甲状腺功能减退患者由于甲状腺激素分泌不足，身体代谢减慢，可能出现眼睑浮肿，早上起床时这种浮肿可能更明显，导致眼睛皮睁不开。患者还可能伴有乏力、怕冷、记忆力减退等其他甲状腺功能减退的表现。