风湿关节炎的病因较为复杂，目前认为主要与以下几方面因素有关。据统计，遗传因素在风湿关节炎发病中占一定比重，约60%的患者有遗传背景。
遗传因素影响
基因携带风险： 某些特定基因，如人类白细胞抗原（HLA） - DR4等基因，会增加患风湿关节炎的易感性。如果家族中有风湿关节炎患者，亲属患病的概率比普通人群高。比如家族中一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）有人患病，那么其他成员患病风险会升高。遗传机制作用： 这些基因会影响免疫系统的功能，使得免疫系统识别异常，错误地攻击自身关节组织，从而引发炎症反应，导致关节出现疼痛、肿胀等风湿关节炎的症状。
感染因素关联
细菌感染影响： 某些细菌感染可能是诱因之一。比如A组链球菌感染，在咽部感染A组链球菌后，机体的免疫反应可能会错误地将关节组织当作类似链球菌的结构进行攻击，进而引发关节的免疫炎症反应，增加患风湿关节炎的几率。病毒感染作用： 部分病毒感染也可能与风湿关节炎发病相关。例如EB病毒感染，研究发现风湿关节炎患者体内EB病毒相关抗体水平异常，可能通过引发机体免疫紊乱，参与到风湿关节炎的发病过程中。
免疫功能紊乱
免疫系统失衡： 正常情况下，免疫系统能精准识别和抵御外来病原体。但在风湿关节炎患者体内，免疫系统出现失衡。B淋巴细胞会产生过多的自身抗体，如类风湿因子等。这些自身抗体与体内的抗原结合形成免疫复合物，沉积在关节滑膜等部位，激活补体系统，引起炎症反应，导致关节滑膜充血、水肿，进而出现关节疼痛、肿胀、畸形等风湿关节炎的典型表现。细胞免疫异常： T淋巴细胞在免疫调节中也发挥异常。辅助性T细胞（Th）的平衡被打破，Th1/Th2细胞比例失调，Th1细胞活性增强，分泌过多促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α等，进一步加剧关节的炎症损伤，促使风湿关节炎病情发展。