遗传性球形红细胞增多症的临床表现多样，其中贫血较为常见，约有1/3的患者可能呈现轻至中度贫血状态。
贫血相关表现
慢性贫血：患者一般会有面色苍白的表现，活动后容易出现乏力、气促等情况。这是因为红细胞膜存在缺陷，导致红细胞寿命缩短，破坏增多，从而引起贫血，使得血液携带氧气的能力下降，影响身体各器官的正常功能。黄疸： 大约有1/2的患者会出现黄疸症状，多为轻度或中度黄疸。由于红细胞破坏增加，产生过多的胆红素，超过了肝脏的处理能力，就会导致胆红素在体内积聚，引起皮肤和巩膜发黄。
脾脏相关表现
脾肿大：几乎所有患者都会有不同程度的脾肿大，多数为轻至中度肿大。脾脏是破坏红细胞的重要场所，红细胞破坏增多会刺激脾脏增生肿大，随着病情进展，脾肿大可能会逐渐加重。肿大的脾脏进一步加速红细胞的破坏，形成恶性循环。
其他表现
急性发作：部分患者可能会出现急性溶血发作，表现为发热、寒战、腹痛等症状。这通常是在某些诱因作用下，如感染等，红细胞破坏突然加速，从而引发一系列急性症状。例如，感染时身体的免疫反应可能会加重红细胞的破坏，导致病情急性加重。胆石症：由于长期高胆红素血症，患者发生胆石症的几率较高，约10% - 20%的患者会出现胆石症相关表现，如右上腹疼痛等。过多的胆红素在胆道内沉积，容易形成结石，引起胆道系统的不适。