遗传性球形红细胞增多症是一种红细胞膜缺陷的溶血性贫血，其临床表现多样。约有1/3的患者可能在儿童期就出现症状，常见的临床表现主要体现在以下几方面。
贫血相关表现
慢性贫血： 患者通常有不同程度的贫血，表现为面色苍白、乏力、活动后气促等。一般来说，血红蛋白水平可能会低于正常范围，轻度患者血红蛋白可能在90 - 120g/L，中重度患者可低于90g/L以下。黄疸： 约有50% - 70%的患者会出现黄疸，这是由于红细胞破坏增加，胆红素生成过多导致的。表现为皮肤、巩膜黄染，有些患者可能会反复出现黄疸，在感染、劳累等情况下可能会加重。
脾脏相关表现
脾脏肿大： 几乎所有患者都会有脾脏肿大的情况，而且随着年龄增长，脾脏肿大可能会逐渐明显。一般通过体检或超声检查可发现脾脏增大，轻度肿大时肋下可能刚能触及，重度肿大时肋下可延伸至脐部甚至更低。脾功能亢进： 由于脾脏肿大，可能会出现脾功能亢进，导致白细胞减少、血小板减少等。白细胞计数可能会低于4×10⁹/L，血小板计数可能低于100×10⁹/L，从而增加患者感染的风险以及出现出血倾向。
其他表现
急性溶血发作： 部分患者会发生急性溶血发作，常由感染、劳累等因素诱发。发作时会出现发热、寒战、腰痛、尿色加深等症状，尿色可呈酱油色或浓茶色，这是因为大量红细胞破坏，血红蛋白释放到血液中，经过代谢后从尿液排出导致。生长发育迟缓： 儿童患者可能会出现生长发育迟缓的情况，表现为身高、体重增长低于同龄正常儿童，这与长期慢性溶血导致机体慢性缺氧、营养消耗等有关。