强制性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为突出，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因呈阳性有关，HLA - B27阳性者患强制性脊柱炎的风险比阴性者高10~20倍。
遗传因素方面
基因遗传特性：强制性脊柱炎具有明显的家族遗传倾向，家族中若有亲属患此病，其他成员患病几率会增加。比如在有强制性脊柱炎患者的家族中，一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）患病风险比普通人群高很多。研究表明，HLA - B27基因在家族遗传中传递，如果家族中有HLA - B27阳性的成员，那么后代携带该基因的概率相对较高，进而增加了患强制性脊柱炎的可能性。
感染因素方面
细菌感染关联：某些细菌感染可能与强制性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌，它在肠道内的感染可能会引发免疫反应，进而影响到脊柱等关节部位。有研究发现，强制性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。当人体感染这类细菌后，免疫系统会错误地将自身组织当成外来病原体进行攻击，其中就包括脊柱关节周围的组织，从而导致炎症反应，逐渐引发强制性脊柱炎。
免疫因素方面
免疫系统异常：人体免疫系统失调是导致强制性脊柱炎的重要原因。正常情况下，免疫系统会保护身体免受外界病原体的侵害，但在强制性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱，免疫细胞会错误地攻击自身的关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱关节。这种异常的免疫反应会持续激活，导致关节部位出现炎症，表现为疼痛、僵硬等症状，并且随着病情进展，可能会导致关节粘连、强直等严重后果。例如，免疫细胞产生的一些炎症因子会不断刺激关节，使得关节周围的组织发生病变，影响关节的正常功能。