肾小管酸中毒的原因较多，主要包括原发性和继发性因素。原发性肾小管酸中毒多与遗传因素有关，比如常染色体显性或隐性遗传导致肾小管功能先天异常，约有一定比例的原发性肾小管酸中毒患者存在基因缺陷。
一、原发性肾小管酸中毒
遗传因素主导：原发性Ⅰ型肾小管酸中毒（远端肾小管酸中毒）常与基因突变相关，比如编码氢-ATP酶α链的ATP6V1B1基因等发生突变，影响远端肾小管泌氢功能。原发性Ⅱ型肾小管酸中毒（近端肾小管酸中毒）则可能与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）等相关基因异常有关，使得近端肾小管重吸收碳酸氢盐障碍。
二、继发性肾小管酸中毒
1. 自身免疫性疾病相关
系统性红斑狼疮：约10% - 20%的系统性红斑狼疮患者可合并肾小管酸中毒，自身抗体攻击肾小管等组织，引发肾小管功能紊乱。干燥综合征：该疾病可累及肾小管，导致肾小管酸中毒发生，主要是因为自身免疫反应损伤肾小管结构和功能。
2. 药物或中毒因素
重金属中毒：长期接触铅、汞等重金属，这些重金属会损伤肾小管上皮细胞，影响肾小管正常功能，从而引发肾小管酸中毒。比如长期在铅污染环境工作的人群，患肾小管酸中毒风险增加。某些药物：长期服用过期四环素等药物可能损伤肾小管，导致肾小管酸中毒。一些抗病毒药物等也可能对肾小管有潜在损伤风险，但具体机制因药物而异。
3. 其他疾病继发
慢性肾盂肾炎：长期的慢性肾盂肾炎会反复损伤肾脏间质和肾小管，导致肾小管功能减退，进而引发肾小管酸中毒。据统计，慢性肾盂肾炎患者中约有一定比例会出现肾小管酸中毒并发症。遗传性疾病相关继发：一些线粒体疾病等也可能继发肾小管酸中毒，因为线粒体功能异常影响细胞能量代谢等，进而波及肾小管功能。