口腔癌的发生通常是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约3/4的口腔癌与烟草使用有关，比如长期大量吸烟的人群，患口腔癌的风险比不吸烟者要高很多。
一、烟草与酒精因素
烟草使用： 烟草中含有多种致癌物质，像多环芳香烃、亚硝胺等。长期吸烟的人，烟草中的这些致癌物质会不断刺激口腔黏膜，使得口腔黏膜细胞发生基因突变，增加患口腔癌的几率。据统计，吸烟者患口腔癌的可能性是不吸烟者的3 - 10倍。酒精因素： 酒精本身虽不是直接的致癌物质，但它是一种有机溶剂，会促进烟草中致癌物质的吸收。而且酒精会损伤口腔黏膜，使口腔黏膜处于易受致癌因素攻击的状态。长期大量饮酒的人，再加上吸烟，患口腔癌的风险会进一步升高。
二、口腔卫生与慢性刺激因素
口腔卫生不良： 口腔卫生状况差，容易滋生细菌、真菌等微生物。这些微生物在口腔内长期繁殖，会产生一些有害物质，持续刺激口腔黏膜。例如，牙菌斑长期堆积，会引发慢性炎症，而这种慢性炎症长期不愈就可能诱发口腔癌。慢性刺激： 口腔内的残根、残冠、不合适的假牙等长期刺激口腔黏膜，也会导致口腔黏膜反复损伤、修复，在这个过程中细胞容易发生异常增生。比如，有的患者嘴里有锐利的牙尖，长期摩擦舌侧或颊侧黏膜，几年甚至十几年后就有可能引发癌变。
三、病毒感染因素
人乳头瘤病毒（HPV）感染： 某些亚型的HPV感染与口腔癌的发生相关。比如HPV16型等，它们会整合到宿主细胞的基因组中，干扰细胞的正常生长调控机制，使得细胞异常增殖，进而引发口腔癌。研究发现，在部分口腔癌患者的病变组织中可以检测到HPV的存在。EB病毒感染： EB病毒也可能与口腔癌的发生有一定关系。EB病毒感染人体后，会在B淋巴细胞中潜伏，当机体免疫功能下降时，病毒被激活，可能参与口腔黏膜上皮细胞的恶变过程。不过，EB病毒感染导致口腔癌的具体机制还在进一步研究中，但已有证据表明它与口腔癌的发生有一定关联。