严重代谢性酸中毒是体内酸性物质积聚或产生过多，或碳酸氢根离子丢失过多引起的。常见原因有以下几类：
一、酸性物质产生过多
1. 乳酸酸中毒： 当人体组织缺氧时，会进行无氧代谢产生乳酸。比如剧烈运动导致缺氧，或者休克、心肺复苏后等情况，都可能使乳酸生成增加，引发乳酸酸中毒。严重感染时，机体代谢紊乱，也容易出现乳酸堆积。2. 酮症酸中毒： 常见于糖尿病患者，当血糖控制不佳时，脂肪分解加速，产生大量酮体。1型糖尿病患者如果胰岛素严重缺乏，2型糖尿病患者在某些诱因（如感染、严重应激等）下，都可能发生酮症酸中毒，血液中酮体水平升高，导致代谢性酸中毒。
二、肾脏排酸保碱功能障碍
1. 急性肾衰竭： 各种原因导致的急性肾衰竭，肾小球滤过率急剧下降，酸性代谢产物排出减少，同时肾脏重吸收碳酸氢根离子的能力也下降，从而引起代谢性酸中毒。比如严重外伤、大出血等导致的肾灌注不足，可引发急性肾小管坏死，出现急性肾衰竭及代谢性酸中毒。2. 慢性肾衰竭： 慢性肾脏病进展到晚期，肾脏的排泄和调节酸碱平衡的功能严重受损，长期会导致代谢性酸中毒逐渐加重。患者会有乏力、食欲不振等表现，随着病情进展，症状会愈发明显。
三、碱性物质丢失过多
1. 肠道丢失： 严重腹泻时，大量含有碳酸氢根的肠液丢失，如霍乱患者剧烈腹泻，肠道中的碱性物质大量流失，就会引起代谢性酸中毒。此外，肠道瘘管、肠引流等也会导致碱性物质丢失，引发酸中毒。2. 肾脏丢失： 某些肾小管性酸中毒患者，肾脏远端小管或近端小管重吸收碳酸氢根、分泌氢离子等功能出现障碍，使得碳酸氢根从尿液中大量丢失，进而导致代谢性酸中毒。例如近端肾小管性酸中毒，主要是近端小管重吸收碳酸氢根减少所致。