梅毒主要通过性接触传播，约95%的梅毒是通过性接触感染的。此外，还可以通过母婴传播，患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿，引起先天性梅毒；输血传播也是梅毒的传播途径之一，如果输入了含有梅毒螺旋体的血液，就有可能被感染。
性接触传播
直接性接触：与梅毒患者发生无保护的性行为，包括阴道性交、肛门性交、口交等，梅毒螺旋体可通过破损的皮肤或黏膜进入人体而感染。比如在梅毒一期时，生殖器部位会出现硬下疳，此时硬下疳中含有大量梅毒螺旋体，通过性接触很容易将病毒传给对方。性伴侣数量多：性伴侣越多，感染梅毒的风险就越高。有研究表明，有多个性伴侣的人感染梅毒的几率比只有一个固定性伴侣的人要高很多。
母婴传播
孕期感染：患有梅毒的孕妇体内的梅毒螺旋体会通过胎盘传给胎儿，导致胎儿感染梅毒。一般在怀孕4个月后，梅毒螺旋体就可以通过胎盘感染胎儿，引起流产、早产、死胎或分娩先天梅毒儿。比如母亲在孕期没有接受规范的梅毒治疗，那么胎儿感染梅毒的概率较高。产时感染：如果胎儿经过产道时，皮肤或黏膜有破损，也可能会在分娩过程中感染梅毒螺旋体，但这种情况相对母婴传播中的胎盘传播概率较低。
输血传播
血液污染：如果输入了被梅毒螺旋体污染的血液，就会直接感染梅毒。这种情况虽然比较少见，但在过去血源筛查不严格的时候曾有发生。现在由于对献血者的严格筛查，这种传播途径已经大大减少。比如在一些医疗条件有限、血源筛查不规范的地区，可能会出现因输血感染梅毒的情况。