梅毒主要通过性接触传播，约95%以上的梅毒是通过性接触感染的。此外，母婴传播也是梅毒的重要传播途径，患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿，引起胎儿宫内感染。还有少数情况是通过接触污染的物品间接传播，比如接触梅毒患者的内衣、被褥、毛巾、剃刀、餐具等，但这种情况相对较少见，感染概率通常低于10%。
性接触传播：
直接性接触： 梅毒螺旋体主要存在于皮肤黏膜损害表面，也见于唾液、乳汁、精液、尿液中。当与梅毒患者发生无保护的性行为时，如性交、口交、肛交等，梅毒螺旋体就有可能通过破损的皮肤或黏膜进入对方体内从而造成感染。在一次性接触感染的概率方面，有研究显示单次无保护的性接触感染梅毒的概率约为3% - 10%左右。性接触的特殊性： 性行为的方式多样，不同的性行为方式感染风险略有差异。例如，肛交的感染风险相对较高，因为直肠黏膜较薄且脆弱，更容易破损让梅毒螺旋体侵入。而且如果性伴侣中有一方感染梅毒，在未采取防护措施的情况下，另一方被感染的几率会随着性接触次数的增加而升高。
母婴传播：
胎盘传播： 患有梅毒的孕妇体内的梅毒螺旋体可通过胎盘经血液循环传给胎儿，引起胎儿全身感染，螺旋体在胎儿体内大量繁殖，可造成流产、早产、死胎或分娩出先天梅毒儿。一般来说，怀孕早期感染梅毒时，胎儿感染的几率接近100%；怀孕中期和晚期感染时，胎儿感染几率相对低一些，但也能达到50% - 80%左右。产道传播： 当胎儿通过感染梅毒母亲的产道时，皮肤黏膜与产道内的梅毒螺旋体病原体接触也可感染，不过这种产道传播的几率相对胎盘传播要低一些，大约在10% - 30%左右。而且先天梅毒儿出生后，由于免疫力低下，很容易出现生长发育不良、皮肤黏膜损害、骨骼病变等一系列梅毒相关症状。
间接接触传播：
接触污染物品： 虽然间接接触传播梅毒的概率较低，但也不能完全忽视。比如接触到梅毒患者使用过的衣物、被褥、毛巾、剃须刀、餐具等，如果这些物品上有残留的梅毒螺旋体，且接触者的皮肤或黏膜有细微破损，就有可能感染梅毒。不过，梅毒螺旋体在外界环境中生存能力较弱，一般在干燥、阳光照射等环境下很快就会死亡，所以通过这种间接接触感染的情况相对少见。例如，在公共浴室共用毛巾等物品时，如果对方是梅毒患者且毛巾上有其分泌物，而自己皮肤有小伤口，就存在被感染风险，但实际发生概率非常低。输血传播： 过去由于对献血者的筛查不严格，曾有通过输血感染梅毒的情况，但随着血液筛查技术的不断完善，这种通过输血感染梅毒的情况已经很少发生了。现在正规血站会对血液进行严格的梅毒螺旋体检测，只有检测呈阴性的血液才会用于临床输血，所以因输血感染梅毒的风险已经被极大地降低了。