肾癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被广泛研究。目前认为大约有20%的肾癌与遗传因素有关，比如遗传性肾癌综合征等。
遗传因素相关
某些基因突变： 有一些特定的基因突变会增加患肾癌的风险。例如，VHL基因（ von Hippel - Lindau基因）突变相关的遗传性肾癌，这种遗传倾向使得携带突变基因的人比普通人患肾癌的概率明显升高。一般家族中有肾癌患者，尤其是有遗传性肾癌综合征家族史的人群，需要更加关注自身健康状况。
生活方式因素
吸烟： 大量研究表明，吸烟是肾癌的重要危险因素。吸烟者患肾癌的风险比不吸烟者要高。大约有30%的肾癌与吸烟有关。吸烟时产生的多种有害物质会损伤肾脏细胞，长期吸烟会逐渐增加肾脏发生癌变的可能性。肥胖： 肥胖也是肾癌的一个危险因素。体重指数（BMI）过高的人群，患肾癌的风险会增加。当身体脂肪过多时，会引起内分泌紊乱等一系列变化，影响肾脏的正常功能，从而增加肾癌的发病几率。一般认为BMI大于30的肥胖人群患肾癌风险明显高于BMI正常人群。
职业暴露因素
长期接触某些化学物质： 长期接触某些工业化学产品的人群易患肾癌。比如长期接触石棉、镉等物质的职业人群。镉这种物质会在肾脏内蓄积，对肾脏细胞造成损害，长期接触后患肾癌的风险会显著上升。在一些特定的工业生产环境中，工人如果没有做好防护措施，长期接触这类化学物质，就需要定期进行肾脏相关检查，以便早期发现可能出现的肾脏病变。