系统性红斑狼疮的病因目前尚未完全明确，但研究发现遗传因素在其中起到重要作用，大约8%~15%的系统性红斑狼疮患者有家族史，亲属中患病风险比普通人群高。此外，环境因素也不容忽视，紫外线照射是常见的诱发因素之一，约40%的患者暴露于阳光下后病情会加重。另外，雌激素也可能参与发病，育龄期女性患者明显多于男性，这与雌激素水平变化有关。
遗传因素相关
遗传易感性： 研究表明，系统性红斑狼疮具有一定的遗传倾向，如果家族中有直系亲属患有该病，那么其他家庭成员患病的风险会升高。比如同卵双胞胎中，若一方患病，另一方患病的概率可达到25%~50%，而异卵双胞胎的患病概率则低很多。基因关联： 目前发现多个基因与系统性红斑狼疮的发病相关，例如人类白细胞抗原（HLA）基因复合体中的某些位点，这些基因会影响免疫系统的功能，使得机体更容易出现免疫紊乱，从而引发系统性红斑狼疮。
环境因素影响
紫外线照射： 紫外线中的紫外线B（UVB）和紫外线A（UVA）都可能诱发系统性红斑狼疮。长期暴露在阳光下，尤其是在紫外线强烈的时段，如夏季中午，皮肤接受紫外线照射后，会使皮肤细胞受损，暴露自身抗原，进而激活免疫系统，导致免疫反应异常，引发疾病发作或病情加重。药物因素： 某些药物也可能诱发系统性红斑狼疮样症状，比如肼屈嗪、普鲁卡因胺等药物，长期服用这类药物的人群中，患系统性红斑狼疮的风险会增加。
雌激素的作用
育龄期女性高发： 系统性红斑狼疮在育龄期女性中的发病率明显高于其他年龄段和男性。这是因为育龄期女性体内雌激素水平相对较高，雌激素可以影响免疫系统的功能，促进B淋巴细胞的活化和自身抗体的产生，从而增加了患系统性红斑狼疮的风险。雌激素调节免疫： 雌激素能够通过多种途径调节免疫系统，它可能会影响T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能，干扰免疫平衡，使得机体的免疫调节出现紊乱，当这种紊乱达到一定程度时，就容易引发系统性红斑狼疮。