直接胆红素和总胆红素过高通常由多种原因引起。比如，肝细胞性黄疸可能导致这种情况，像病毒性肝炎患者中，约60% - 80%会出现胆红素异常升高；而阻塞性黄疸也是常见原因，胆总管结石患者中，约30% - 50%会有胆红素升高现象。
肝细胞病变导致
病毒性肝炎： 由乙肝病毒、丙肝病毒等引起的肝炎，病毒会侵害肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能，从而使直接胆红素和总胆红素升高。比如乙肝患者，在病情活动期，胆红素可能明显升高。药物性肝损伤： 一些药物如抗结核药异烟肼等，可能损伤肝细胞。据统计，约5% - 10%服用异烟肼的患者会出现肝损伤相关的胆红素异常，药物会干扰肝细胞内胆红素代谢的各个环节，导致胆红素堆积。
胆道梗阻引发
胆总管结石： 结石阻塞胆总管，胆汁排出受阻，胆红素反流入血，造成直接胆红素和总胆红素升高。一般胆总管结石患者中，约40% - 60%会有胆红素升高表现，患者可能伴有腹痛、黄疸等症状。胆管癌： 胆管癌会导致胆管狭窄或阻塞，胆汁排泄不畅。胆管癌患者早期可能就会出现胆红素升高，且呈进行性加重趋势，直接胆红素升高更为明显。
溶血因素影响
自身免疫性溶血性贫血： 机体免疫系统错误攻击自身红细胞，导致红细胞大量破坏，释放出胆红素。这种情况下，总胆红素会明显升高，其中以间接胆红素升高为主，但如果溶血严重，也会影响直接胆红素水平。例如部分自身免疫性溶血性贫血患者，胆红素可升高数倍。新生儿溶血： 母婴血型不合时，新生儿体内红细胞被破坏，胆红素生成过多。新生儿ABO血型不合溶血较为常见，据统计，约10%的新生儿会出现溶血相关的胆红素升高情况，严重时可能导致胆红素脑病等并发症。