总胆红素和直接胆红素过高通常是由多种原因引起的。比如，当肝细胞受损时，如患有病毒性肝炎，肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能会发生障碍，可能导致总胆红素和直接胆红素升高。一般来说，当肝细胞受损程度不同时，胆红素升高的幅度也有所差异，轻度受损可能只是轻度升高。
肝脏疾病导致
病毒性肝炎： 像甲型肝炎、乙型肝炎等病毒性肝炎，病毒会侵袭肝细胞，影响肝细胞对胆红素的正常代谢。患者除了胆红素升高，还可能出现乏力、食欲减退等症状。例如急性甲型肝炎患者，在发病初期就可能检测到胆红素异常。肝硬化： 肝硬化患者的肝脏结构遭到破坏，正常的肝组织被纤维组织替代，肝脏的功能会受到严重影响，胆红素的代谢也会出现紊乱，进而导致总胆红素和直接胆红素升高。肝硬化患者往往有长期的肝病病史，还可能伴有腹水等表现。
胆道系统问题
胆管结石： 胆管内如果有结石阻塞，会影响胆红素的排出。比如胆总管结石，结石堵塞胆管后，胆红素无法顺利排出，就会反流进入血液，导致直接胆红素升高，同时总胆红素也会随之升高。患者可能会出现腹痛、黄疸等症状。胆管癌： 胆管癌会导致胆管狭窄或阻塞，阻碍胆红素的排泄。患者除了胆红素升高外，还可能有进行性加重的黄疸、消瘦等表现。
其他因素
新生儿生理性黄疸： 新生儿在出生后的一段时间内，由于肝脏对胆红素的代谢功能还不完善，可能会出现生理性的总胆红素和直接胆红素升高，但一般在出生后2 - 3天出现，7 - 10天消退。足月儿血清胆红素一般不超过221μmol/L，早产儿一般不超过257μmol/L。药物性肝损伤： 某些药物如抗结核药异烟肼等，可能会引起药物性肝损伤，影响肝细胞对胆红素的处理，导致胆红素升高。使用这类药物的患者需要密切监测肝功能。