骨巨细胞瘤的病因目前尚未完全明确，不过有一些相关因素被认为可能与之有关。目前研究发现，遗传因素可能在其中起到一定作用，有家族遗传倾向的人群相对更易患上骨巨细胞瘤。
遗传因素相关
遗传易感性： 部分骨巨细胞瘤患者存在一定的遗传背景，有研究显示某些基因的突变或异常可能增加患骨巨细胞瘤的风险。比如某些与细胞增殖、分化相关的基因发生改变时，就可能干扰骨骼的正常发育和细胞调控，从而引发骨巨细胞瘤。家族聚集性： 在一些家族中，可能会出现多个成员患骨巨细胞瘤的情况，这提示遗传因素在家族性骨巨细胞瘤的发病中起到了重要作用，但具体的遗传传递方式还需要进一步深入研究来明确。
激素水平影响
雌激素相关： 有研究发现，骨巨细胞瘤的发生可能与雌激素水平有关。女性在某些生理阶段，如青春期、妊娠期等，体内雌激素水平变化较大，这可能会对骨骼组织产生影响，进而增加骨巨细胞瘤的发病几率。不过具体的作用机制还需要更多研究来阐明雌激素是如何具体影响骨巨细胞的生物学行为从而导致肿瘤发生的。孕激素影响： 孕激素也可能参与其中，它与雌激素相互作用，共同调节骨骼的代谢等过程。当体内孕激素水平出现异常时，可能会打破骨骼代谢的平衡，为骨巨细胞瘤的发生创造条件，但目前关于孕激素在骨巨细胞瘤发病中的具体作用还不是十分清晰。
创伤因素关联
外伤史影响： 部分骨巨细胞瘤患者有明确的外伤史。虽然外伤不一定是直接导致骨巨细胞瘤的原因，但外伤可能会引起骨骼局部的损伤和修复反应，在这个过程中可能会影响骨骼细胞的正常功能，从而增加骨巨细胞瘤的发病风险。不过目前并没有确凿证据表明外伤就是骨巨细胞瘤的直接致病因素，只是发现有部分患者存在这样的关联。反复创伤积累： 长期反复的轻微创伤积累也可能对骨骼组织产生慢性影响，逐渐改变骨骼细胞的状态，使得骨巨细胞瘤的发病几率增加。例如一些经常从事需要频繁用力、骨骼受到反复应力的职业人群，相对来说可能面临更高的骨巨细胞瘤发病风险，但这还需要更多大规模的流行病学研究来证实。