骨巨细胞瘤的病因目前尚未完全明确，不过有一些相关因素被认为可能与之有关。目前研究发现，遗传因素可能在其中起到一定作用，有部分骨巨细胞瘤患者存在染色体异常等遗传方面的变化。
遗传因素相关
基因层面影响：部分骨巨细胞瘤患者存在特定的染色体改变，比如染色体17p13上的基因等可能发生异常，这些基因的异常变化可能会影响细胞的正常生长和调控，从而增加患骨巨细胞瘤的风险。但具体的遗传传递方式还不是完全清晰，不过已经确定遗传因素参与了骨巨细胞瘤的发生发展过程。
生物学因素相关
细胞增殖异常：骨巨细胞瘤中的肿瘤细胞存在异常的增殖情况。正常细胞的增殖是受到严格调控的，而骨巨细胞瘤细胞失去了这种正常的调控机制，导致细胞不断增殖，形成肿瘤。例如，一些生长因子相关的信号通路在骨巨细胞瘤细胞中出现异常激活，促使细胞持续分裂繁殖。细胞分化异常：肿瘤细胞的分化也处于异常状态。正常细胞会按照一定的程序进行分化，最终形成具有特定功能的细胞，而骨巨细胞瘤细胞的分化出现障碍，不能正常分化为具有正常功能的细胞，进而形成肿瘤组织。
环境因素相关
慢性损伤：长期的慢性损伤可能与骨巨细胞瘤的发生有一定关联。比如长期反复的关节部位损伤等，可能会引起局部组织的持续修复反应，在这个过程中可能导致细胞的异常变化，增加患骨巨细胞瘤的几率。不过目前关于慢性损伤具体如何引发骨巨细胞瘤的详细机制还在进一步研究中。射线暴露：有研究发现，长期接受射线暴露的人群，患骨巨细胞瘤的风险可能会有所升高。比如长期接触电离辐射的工作者，像一些放射科工作人员等，如果防护不当，长期处于射线环境下，细胞受到射线的损伤，可能会引发细胞的恶变，增加患骨巨细胞瘤的可能性，但这种情况相对来说比较少见。