长期使用二甲双胍可能会有一些副作用，但总体发生率较低。一般来说，约有5% - 10%的患者在初始用药时可能会出现胃肠道不适等反应。
胃肠道方面的副作用
消化道不适： 部分患者长期使用二甲双胍后会出现恶心、呕吐、腹泻等症状。比如有的患者可能在服药后不久就感觉肚子不舒服，出现腹胀、腹痛伴腹泻的情况，一般在用药初期较为常见，随着用药时间延长，部分人可逐渐耐受。食欲减退： 少数人长期服用二甲双胍后会出现食欲下降的情况，影响进食量，不过这种情况相对较少见。
维生素B12吸收方面的影响
维生素B12水平变化： 长期使用二甲双胍可能会影响维生素B12的吸收。有研究发现，长期服用二甲双胍5年以上的患者，约有7% - 8%会出现维生素B12缺乏的情况。维生素B12缺乏可能会导致贫血、神经系统症状等，如出现手脚麻木、乏力等表现。
乳酸酸中毒风险
乳酸酸中毒极罕见： 虽然长期使用二甲双胍有发生乳酸酸中毒的风险，但这种情况非常罕见。一般发生在有严重肝肾功能不全、心肺功能衰竭等基础疾病的患者身上，正常肝肾功能且遵医嘱用药的患者发生乳酸酸中毒的概率极低，大约每年每1000名服用者中不足1例。
其他可能的副作用
体重变化： 部分患者长期使用二甲双胍后体重可能会有所下降，这是因为二甲双胍可以减少肝脏葡萄糖的输出，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而起到一定的减重作用，但一般不会导致体重过度降低。低血糖风险： 单独长期使用二甲双胍一般不会引起低血糖，但如果与胰岛素或磺酰脲类药物联用时，可能会增加低血糖的发生风险，不过这也不是普遍现象，需要根据具体的联合用药情况来判断。