子宫内膜癌的发生通常与多种因素相关。一般认为，雌激素长期刺激、肥胖以及遗传因素等都可能是引发子宫内膜癌的原因。其中，约有70%的患者是雌激素依赖型，这类患者体内雌激素水平过高且无孕激素拮抗，长期刺激子宫内膜就易诱发癌变。
雌激素相关因素
长期无孕激素拮抗的雌激素刺激： 一些女性长期服用雌激素类药物，却没有同时补充孕激素来对抗雌激素作用。比如，有些因疾病需要长期服用雌激素替代治疗的女性，若不配合孕激素，子宫内膜受单一雌激素刺激时间过长，就增加了患子宫内膜癌的风险。多囊卵巢综合征患者： 这类患者体内雌激素分泌紊乱，雄激素水平升高，会影响雌激素代谢，导致子宫内膜长期受雌激素刺激，患病几率比正常女性高。据统计，多囊卵巢综合征患者发生子宫内膜癌的风险比正常女性高2 - 10倍。
肥胖因素
肥胖与雌激素储存关系： 脂肪组织能将雄激素转化为雌激素，肥胖女性体内脂肪多，会使雌激素储存量增加，进而长期刺激子宫内膜。一般体重指数（BMI）大于30的肥胖女性，患子宫内膜癌的风险是正常体重女性的3 - 5倍。代谢异常影响： 肥胖常伴随胰岛素抵抗等代谢问题，会影响体内激素调节，进一步干扰子宫内膜正常代谢，增加癌变可能性。
遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有直系亲属患过子宫内膜癌，那么亲属患该病的风险会增加。例如，若母亲或姐妹患有子宫内膜癌，女性自身患病风险比无家族史者高2 - 3倍。相关基因突变： 一些特定基因的突变也与子宫内膜癌遗传易感性有关，如林奇综合征相关基因发生突变时，患子宫内膜癌等多种癌症的风险都会显著升高。