子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有80%的子宫内膜癌与雌激素长期刺激而无孕激素拮抗有关。
雌激素相关因素
长期无排卵： 一些女性因为内分泌失调等原因，长期不排卵，子宫内膜持续受到雌激素刺激，却没有孕激素来对抗。比如多囊卵巢综合征患者，常存在排卵障碍，患病风险相对增高。据统计，这类人群患子宫内膜癌的几率比正常排卵女性高。雌激素替代治疗： 围绝经期或绝经后女性，若因病情需要长期单独使用雌激素进行替代治疗，而没有同时补充孕激素，会增加子宫内膜癌发生风险。一般建议在使用雌激素替代治疗时，规范添加孕激素来保护子宫内膜。
肥胖相关因素
肥胖者雌激素储存多： 肥胖女性体内脂肪较多，而脂肪会将雄激素转化为雌激素，使得体内雌激素水平持续处于较高状态。据研究，体重超过正常标准15%以上的女性，患子宫内膜癌的风险是正常体重女性的3倍左右。代谢异常影响： 肥胖往往还伴随胰岛素抵抗等代谢问题，会影响机体的内分泌环境，间接促进子宫内膜癌的发生发展。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约5% - 10%的子宫内膜癌患者有家族史。比如林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌综合征）患者，由于基因缺陷，患子宫内膜癌的风险明显升高。有家族中多人患子宫内膜癌的情况时，家族成员应更关注自身健康状况，定期进行妇科检查。基因突变影响： 一些特定基因的突变与子宫内膜癌的发生相关，如PTEN基因、p53基因等发生突变时，会增加患子宫内膜癌的可能性，但具体机制较为复杂，需通过基因检测等手段进一步明确。
其他相关因素
糖尿病： 糖尿病患者体内代谢紊乱，也可能增加子宫内膜癌的发病风险。糖尿病患者长期高血糖状态会影响身体的多种生理过程，与子宫内膜癌的发生有一定关联。绝经延迟： 绝经年龄大于52岁的女性，子宫内膜受到雌激素刺激的时间更长，患子宫内膜癌的风险比绝经年龄小于45岁的女性要高。