子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70%的子宫内膜癌与雌激素长期刺激而无孕激素拮抗有关，另外还有约30%的病例与基因突变等其他因素相关。
一、雌激素相关因素
肥胖因素： 肥胖女性发生子宫内膜癌的风险较高。因为脂肪组织能将雄激素转化为雌激素，肥胖者体内雌激素水平相对更高，长期刺激子宫内膜，增加癌变几率。据统计，体重超过正常范围20%以上的女性，患子宫内膜癌的风险比正常体重女性高3倍左右。无排卵情况： 像多囊卵巢综合征患者，往往存在长期无排卵的现象。由于没有排卵，就不会有孕激素分泌来对抗雌激素，子宫内膜在单一雌激素持续刺激下，容易发生增生甚至癌变。
二、遗传因素
家族遗传倾向： 约5% - 10%的子宫内膜癌患者有家族史。例如林奇综合征相关的遗传性非息肉病性结直肠癌综合征，患者发生子宫内膜癌的风险明显增加。如果家族中有亲属患过相关遗传性肿瘤，后代患子宫内膜癌的概率会比普通人高。基因突变： 一些特定基因的突变也与子宫内膜癌的发生有关。比如PTEN基因、p53基因等发生突变时，会影响细胞的正常生长和凋亡调控，增加子宫内膜癌变的可能性。
三、其他相关因素
绝经延迟： 绝经年龄大于52岁的女性，子宫内膜癌发生风险高于绝经年龄小于45岁的女性。因为绝经延迟意味着子宫内膜受到雌激素刺激的时间更长。长期服用雌激素药物： 有些女性因为疾病需要长期单独服用雌激素类药物，而没有同时补充孕激素。长期单一雌激素刺激子宫内膜，会使子宫内膜癌发生风险升高。但如果在医生指导下，配合使用孕激素，可降低这种风险。