胆管癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前研究发现，约10%-20%的胆管癌与胆管结石相关，结石长期刺激胆管黏膜，会使黏膜发生反复炎症、糜烂，进而可能引发癌变。
一、胆道慢性炎症刺激
原发性硬化性胆管炎：这是一种自身免疫性疾病，患者的胆管会逐渐发生纤维化、狭窄等病变，据统计，患有原发性硬化性胆管炎的人群中，胆管癌的发病率比正常人群高10-40倍。胆管慢性细菌感染：像大肠杆菌等细菌长期感染胆管，会导致胆管黏膜反复受损、修复，在这个过程中细胞容易发生异常增殖，增加癌变风险。
二、胆管囊性扩张症相关
先天性胆管囊性扩张症：这类患者胆管结构异常，胆汁引流不畅，长期的胆汁淤积会刺激胆管上皮细胞增生，从而诱发胆管癌。一般认为，发病年龄越小，发生胆管癌的风险越高，比如在儿童时期就发现胆管囊性扩张症的患者，成年后患胆管癌的几率明显增加。获得性胆管囊性扩张：一些后天因素导致的胆管局部扩张，也可能因为胆汁引流不畅等原因，增加胆管癌的发生几率。
三、化学致癌物质影响
亚硝胺类物质：长期接触含有亚硝胺类的物质，比如在一些被污染的水源、食物中存在的亚硝胺，会通过消化道进入人体，对胆管上皮细胞的DNA等遗传物质产生损伤，引起细胞突变，逐渐发展为胆管癌。氯乙烯：长期接触氯乙烯的工人，患胆管癌的风险会显著升高，这是因为氯乙烯进入人体后会在体内代谢产生具有致癌性的物质，影响胆管细胞的正常生长和分化。
四、寄生虫感染因素
肝吸虫感染：在我国南方一些肝吸虫流行地区，胆管癌的发病率相对较高。肝吸虫长期寄生在胆管内，会引起胆管的炎症、上皮增生等病变，随着时间推移，增加胆管癌的发生可能性。据调查，肝吸虫感染人群中胆管癌的发生率比无肝吸虫感染人群高很多。