肝门部胆管癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为可能与之有关。目前并没有确切的某个单一原因能完全解释其发生，但一些高危因素需要关注。
与胆管慢性炎症相关
胆管结石长期刺激： 有研究发现，胆管结石患者发生肝门部胆管癌的风险相对较高。胆管内长期存在结石会反复刺激胆管黏膜，导致黏膜反复损伤、修复，在这个过程中可能引发细胞的异常增殖，进而增加癌变的几率。据统计，约有10% - 20%的肝门部胆管癌患者合并有胆管结石。原发性硬化性胆管炎： 这是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及肝内外胆管。患者的胆管会逐渐发生纤维化、狭窄等病变，长期的炎症刺激使得胆管上皮细胞不断受到损伤和修复的循环影响，从而增加了肝门部胆管癌的发生风险。这类患者发生肝门部胆管癌的概率比正常人群高很多。
与病毒感染相关
乙型肝炎病毒（HBV）感染： 虽然HBV主要与肝癌的关系较为密切，但有研究表明，HBV感染可能通过引起胆管上皮细胞的慢性炎症反应等机制，间接增加肝门部胆管癌的发生风险。有部分肝门部胆管癌患者同时存在HBV感染的情况。丙型肝炎病毒（HCV）感染： HCV感染也可能参与肝门部胆管癌的发生过程。HCV感染后会在胆管细胞内持续存在，引起免疫炎症反应，导致胆管细胞的异常增殖和恶变倾向增加。
与化学物质暴露相关
亚硝胺类物质接触： 长期接触亚硝胺类物质可能是肝门部胆管癌的诱因之一。例如，在一些工业环境中，工人长期接触含有亚硝胺的化工原料等，会增加患肝门部胆管癌的风险。亚硝胺类物质可以通过干扰细胞的正常代谢和遗传物质的稳定性，促使胆管上皮细胞发生癌变。放射性物质暴露： 长期处于放射性物质环境中的人群，如接受过不当的放射性治疗或长期接触放射性物质的职业人群，肝门部胆管癌的发病风险可能会升高。放射性物质会导致细胞的DNA损伤，引发细胞的异常增殖和癌变。