肺气肿通常是由多种因素共同作用导致的。其中最主要的原因与长期吸烟密切相关，据统计，长期吸烟者患肺气肿的风险比不吸烟者高10倍以上。
吸烟因素：
长期吸烟： 香烟中的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质会损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低，支气管黏膜充血水肿、黏液分泌增多、气道净化能力下降，为细菌感染创造条件，进而引发肺气肿。例如，每天吸烟20支以上，连续吸烟超过20年的人，患肺气肿的几率明显高于其他人群。二手烟影响： 长期暴露在二手烟环境中，也会增加患肺气肿的风险，其原理与主动吸烟类似，同样会对呼吸道造成损害。
空气污染因素：
室外空气污染： 空气中的有害气体，如二氧化硫、二氧化氮、氯气等，会损伤气道黏膜和其纤毛功能，使气道净化能力下降。长期处于被污染的空气中，比如工业废气排放严重的地区，患肺气肿的概率会增加。室内空气污染： 室内烹饪时产生的油烟以及燃料燃烧产生的烟尘等，也是室内空气污染的重要来源，长期接触这些污染物也可能诱发肺气肿。
职业性粉尘和化学物质因素：
职业性粉尘接触： 长期接触职业性粉尘，如煤矿开采、金属冶炼、棉纺织业等行业中的粉尘，这些粉尘会沉积在肺部，引起肺部炎症反应，逐渐导致肺气肿。例如，煤矿工人长期吸入煤尘，患肺气肿的风险比普通人群高很多。化学物质接触： 长期接触化学物质，如烟雾、变应原、工业废气等，也可能损伤肺部组织，引发肺气肿。比如长期在化学工业环境中工作的人员，由于经常接触各种化学物质，肺部受到的损害较大，更容易患上肺气肿。
感染因素：
病毒感染： 反复的病毒感染，如流感病毒、腺病毒等感染，会损伤呼吸道，导致呼吸道的防御功能下降，容易继发细菌感染，进而引发肺气肿。儿童时期如果反复发生病毒引起的呼吸道感染，成年后患肺气肿的可能性会增加。细菌感染： 细菌感染也是诱发肺气肿的重要因素之一，常见的细菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等感染肺部后，会引起肺部的炎症反应，长期的炎症刺激会破坏肺部的正常结构，最终导致肺气肿的发生。