肺气肿通常是由多种因素长期作用导致的，其中最主要的原因是吸烟，有研究表明，长期吸烟者患肺气肿的风险比不吸烟者高很多。
吸烟因素：
烟草中的有害物质： 香烟燃烧产生的焦油、尼古丁和一氧化碳等有害物质会损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减弱、巨噬细胞吞噬功能降低，气道净化能力下降，容易引发炎症，长期炎症刺激会逐渐导致肺气肿。例如，每天吸烟20支以上，连续吸烟超过20年的人，患肺气肿的几率明显高于其他人群。烟雾的长期刺激： 烟雾持续刺激肺部，会引起气道慢性炎症，导致气道狭窄，气体排出受阻，肺部残气量增加，久而久之就容易形成肺气肿。
职业性粉尘和化学物质因素：
长期接触粉尘： 长期在工作环境中接触职业性粉尘，如煤矿工人长期接触煤尘、石棉工人接触石棉粉尘等，这些粉尘会沉积在肺部，引起肺部炎症反应，损伤肺组织，逐渐发展为肺气肿。比如石棉肺患者后期往往容易合并肺气肿。化学物质的影响： 长期接触化学物质，如化学溶剂、重金属粉尘等，也会对肺部造成损害，导致肺部的防御和修复功能失衡，增加肺气肿的发病风险。
空气污染因素：
室外空气污染： 长期暴露在室外污染的空气中，如工业废气、汽车尾气等含有大量的有害颗粒和气体，这些物质会刺激呼吸道，损伤肺部细胞，引发炎症，进而影响肺部的正常结构和功能，增加肺气肿的发生概率。室内空气污染： 室内烹饪产生的油烟、燃料燃烧产生的废气等，如果通风不良，长期吸入也会对肺部造成损害，增加患肺气肿的风险。例如，在通风较差的厨房长时间做饭的人，患肺气肿的可能性相对较高。
感染因素：
反复呼吸道感染： 反复的病毒、细菌等感染会损伤肺部组织，引发肺部的炎症反应，炎症会破坏肺组织的弹性纤维等结构，导致肺气肿的发生。儿童时期反复的肺炎感染，如果没有得到有效控制，可能会为成年后患肺气肿埋下隐患。感染加重病情： 对于已经患有肺气肿的患者，呼吸道感染会使病情急性加重，导致肺气肿进一步恶化，肺功能下降更快。