肺气肿通常是由多种因素共同作用导致的，其中最主要的原因与长期吸烟有关，据统计，长期吸烟的人患肺气肿的几率比不吸烟者高10倍以上。
一、吸烟因素
长期大量吸烟：香烟中的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，会损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低，支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降，还会刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，引起支气管平滑肌收缩，气道阻力增加，引发肺气肿。二手烟影响：长期暴露在二手烟环境中，也会增加患肺气肿的风险，即使不直接吸烟，吸入二手烟中的有害物质同样会对呼吸道造成损害。
二、职业性粉尘和化学物质接触
职业环境因素：长期接触职业性粉尘及化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等，这些有害颗粒会损伤气道黏膜和其纤毛清除功能，导致气道净化能力下降，进而诱发肺气肿。例如在煤矿、水泥厂等工作环境中，工人长期接触粉尘，患肺气肿的概率明显高于其他人群。反复呼吸道感染：婴幼儿期如果反复发生呼吸道感染，如细支气管炎、肺炎等，会损伤肺部组织，影响肺部的正常发育和功能，为日后患肺气肿埋下隐患。儿童时期呼吸道感染次数越多，成年后患肺气肿的可能性越大。
三、空气污染因素
室外空气污染：长期暴露在污染的空气中，如空气中的二氧化硫、二氧化氮、臭氧等污染物，会对呼吸道产生刺激和毒性作用，损伤气道上皮细胞，导致气道炎症和结构改变，逐渐引发肺气肿。在一些工业污染严重的地区，肺气肿的发病率相对较高。室内空气污染：室内长期使用生物燃料做饭、取暖，如烧柴、烧煤等，会产生大量的烟尘和有害气体，这些污染物会对呼吸道造成慢性损伤，也是导致肺气肿的一个重要因素。特别是在通风不良的室内环境中，这种危害更为明显。